El descobriment dels possibles objectius farmacològics

Això és treball d'un estudiant dels projectes finals de 2009 a la Fundació del NIH per a l'Educació Avançada en Ciències de la TECH "366 - Gestió de la Biotecnologia. Els estudiants van ser convidats per explicar una història basada en les lliçons del curs, i ampliar amb les lliçons generals sobre la gestió de l'empresa de biotecnologia.

El descobriment dels possibles objectius farmacològics

Myung K. Kim

En el NIH, m'estic centrant en el descobriment dels possibles objectius farmacològics de les malalties associades amb l'obesitat i l'envelliment, i en desenvolupament per via oral disponibles, fàrmacs de molècules petites contra aquests objectius amb el potencial per al tractament de trastorns metabòlics com l'obesitat, la diabetis tipus II i diversos relacionats amb l'edat trastorns. La tecnologia 366 per descomptat ajuda a identificar negocis / ciències qüestions per al futur desenvolupament dels compostos del nostre estudi.

L'obesitat és un factor de risc per desenvolupar diabetis tipus 2, malalties del cor, vessaments cerebrals, certs tipus de càncer i malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer. La FDA ara reconeix l'obesitat com una malaltia. Si bé hi ha moltes malalties relacionades amb l'envelliment, l'envelliment per se no es considera una malaltia i no es pot obtenir una aprovació de la FDA i la validació d'un tractament d'una malaltia no.

Restricció en l'exercici i les calories (CR) produeixen molts beneficis de salut per al tractament i la prevenció de l'envelliment i les malalties relacionades amb l'obesitat, però la majoria de la gent no fa exercici regularment i consumir un excés de calories. Els nostres candidats de la droga es pensa per imitar certs efectes beneficiosos per la salut de l'exercici i la CR a una concentració baixa, sense necessitat d'un canvi en els hàbits alimentaris o d'exercici, per l'activació de la quinasa que creiem que poden controlar els passos limitants de la velocitat a les vies principals de la els processos associats amb l'envelliment i l'obesitat.

Augment de la ingesta de calories i el sedentarisme han provocat l'epidèmia d'obesitat als països desenvolupats. Des de 1980, el nombre d'adults obesos s'ha duplicat, i el nombre de nens obesos s'ha triplicat en els Estats Units. Aproximadament el 65% dels nord-americans tenen sobrepès o són obesos. Un de cada tres nens nascuts l'any 2000 desenvoluparà diabetis com a conseqüència de l'obesitat. Un altre factor que afecta l'obesitat és l'edat, de mitjana guanys d'Amèrica 1 lliura per any a partir de la segona dècada de la vida i el nombre de persones majors de 65 anys està creixent ràpidament en tots els països desenvolupats. Els Centres per al Control i Prevenció de Malalties (CDC) estimen que per al 2030, hi haurà 70 milions de nord-americans d'edat avançada, més del doble del nombre actual. A més, les Nacions Unides va estimar recentment que la població mundial sobre l'edat de 65 anys arribarà a dos mil milions en 50 anys. L'envelliment i l'obesitat als Estats Units i la resta del món significa un augment de la demanda de millors compostos per combatre les malalties i les indicacions específiques per a les persones d'edat avançada o són obesos.

Una de les raons de la falta d'exercici en les persones d'edat avançada i l'obesitat és que la capacitat per fer exercici disminueix a mesura que l'edat i l'augment de l'obesitat. L'envelliment provoca la pèrdua de les mitocòndries en els músculs esquelètics en les persones primes i saludables, els orgànuls que crema el greix i produeix energia, i la pèrdua dels mitocondris augmenta l'acumulació de greix abdominal i disminueix la resistència física. Com el múscul esquelètic perd la funció mitocondrial, la capacitat d'oxidar el greix i la generació d'energia durant l'activitat física disminueix, resultant en l'acumulació de greix, especialment abdominal. Per tant, la majoria de la gent als països desenvolupats es veu atrapat en un cercle viciós que és difícil de trencar; plom l'obesitat i l'envelliment a una disminució de l'aptitud física, el que condueix a la inactivitat física, el que augmenta l'obesitat. CR (restricció de calories), d'altra banda, augmenta la biogènesi mitocondrial i reverteix molts envelliment i disminucions associades a l'obesitat.

Un dels signes característics de l'envelliment s'incrementa el dany oxidatiu, incloent trencaments de doble cadena d'ADN nuclear. Hem trobat que la disminució mitocondrial és impulsat, en part, per un enzim que detecta ADN-descansos. El nostre estudi proposa que aquest enzim ADN-ruptura de detecció és responsable de l'envelliment i l'obesitat en els mamífers, i que quan s'utilitza a una concentració baixa, els inhibidors de l'enzim reproduir molts efectes beneficiosos de l'exercici i CR com ara la inducció de la biogènesi mitocondrial en el múscul esquelètic i augment en sensibilitat a la insulina en el múscul esquelètic i el greix. Els inhibidors de l'enzim també baixen la pressió arterial i el nivell de glucosa a la sang, reduir la senyalització inflamatòria, millorar la memòria i les habilitats cognitives i disminuir l'ansietat / depressió en ratolins. En general, els inhibidors de l'enzim va mostrar una reversió de la pèrdua de l'obesitat i l'envelliment de la capacitat associada-en ratolins.

Com que el contingut mitocondrial augment podria conduir a més dany oxidatiu, és possible que l'exercici freqüent pot danyar els músculs i la resistència disminueix. Aquesta preocupació potencial no pot ser un problema, ja que tant els ratolins modificats genèticament deficients en l'enzim ADN-break de detecció o dels ratolins tractats amb els inhibidors de l'enzim va mostrar reducció dels nivells de lactat sèric i l'augment de la resistència, fins i tot després de molts dies d'exercici repetit, el que indica que aquests músculs no eren propensos a patir danys per l'exercici repetit. El nostre treball demostra que la modulació d'aquest enzim en el múscul i el greix podria representar una nova estratègia per augmentar la capacitat d'exercici i reduir l'obesitat, l'envelliment de les malalties relacionades.

Amb dos terços dels nord-americans diu que són obesos o tenen sobrepès, l'obesitat amb èxit un fàrmac podria tenir grans vendes. Hi ha una necessitat de millors fàrmacs perquè els existents es veuen obstaculitzades pels efectes secundaris greus. Fàrmacs contra l'obesitat en el mercat operen a través d'un o més dels següents mecanismes: la supressió de la gana, augment del metabolisme del cos, o la interferència amb la capacitat del cos per absorbir nutrients específics en els aliments. Alguns medicaments contra l'obesitat tenen greus efectes secundaris i, sovint mortals. Aquests compostos tenen un risc de greus problemes psiquiàtrics, hipertensió arterial, taquicàrdia, palpitacions del cor, glaucoma d'angle tancat, la drogoaddicció, inquietud, agitació i insomni. Un dels blancs de la droga per l'obesitat és un inhibidor dels receptors que afecta la gana. No obstant això, des del dinar i la reproducció són les prioritats absolutes de la vida, és difícil d'alterar aquestes vies sense causar efectes secundaris greus. A causa dels problemes de seguretat, el desenvolupament d'un fàrmac amb èxit l'obesitat sembla ser una tasca traïdora. Per exemple, Sanofi-Aventis, Merck i Pfizer va suspendre tots els treballs de medicaments contra l'obesitat experimentals de l'any passat a causa de la preocupació que els medicaments, tots els quals treballaven per mecanismes similars que se centren en un receptor de la serotonina, podrien contribuir a la depressió i pensaments suïcides.

Els inhibidors de l'enzim en el nostre treball d'estudi d'un mecanisme diferent per induir la pèrdua de pes i disminuir l'ansietat / depressió en ratolins que no mostren cap signe d'efectes secundaris psiquiàtrics. A més, no hi havia cap senyal que els danys que les drogues les vàlvules del cor en ratolins. Els ratolins tractats amb el compost va menjar més que el grup de control que indica que el compost no indueix a un nàusees simple que condueix a la pèrdua de pes.

El nostre objectiu inicial és aconseguir l'aprovació de la FDA dels inhibidors de l'enzim per al tractament dels símptomes metabòlics i l'obesitat abdominal en els diabètics tipus II amb sobrepès. Si prenem això a la gran massa de població obesa o amb sobrepès, que inclou tant els pre-diabètics i diabètics com un fàrmac contra l'obesitat, la seguretat podria esdevenir un problema d'una vegada a milions de prendre aquest medicament. Pensem que seria millor començar a tractar (abdominal) l'obesitat i la diabetis en els pacients diabètics amb sobrepès inicial, que gairebé tots els diabètics de tipus II són, per arribar a un estret segment de la població. Això es basa en les dades que els inhibidors de l'enzim del nostre estudi va millorar tots els paràmetres metabòlics en els ratolins 1) mitjançant la inducció de la pèrdua de pes, i 2) de manera directa augmentant la senyalització de la insulina en el múscul esquelètic i el greix.

Tot i que molts medicaments per la diabetis en el mercat, no hi ha cap droga que pugui actuar tant sobre l'obesitat i la diabetis de manera eficaç. La pèrdua de pes és essencial per al tractament de la diabetis de tipus II. Tenint en compte que, els inhibidors de l'enzim d'aquest estudi, que pugui actuar tant sobre l'obesitat i la resistència a la insulina podria proporcionar una opció de tractament atractiva. Tots els medicaments per a la diabetis funcionen d'acord amb un dels tres mecanismes següents: la secreció d'insulina estimulant de les cèl · lules beta pancreàtiques, reduint la producció de glucosa en el fetge, o reduint la resistència a la insulina en els teixits sensibles a la insulina (és a dir, el múscul esquelètic, greix, el fetge). Entre ells, els medicaments TZD tipus (rosiglitazona, pioglitazona), els sensibilitzadors d'insulina, se sap que indueixen un augment de pes significatiu, ja que aquests fàrmacs activar un factor de transcripció anomenat PPAR que promou la formació de cèl · lules de greix. És perillós per als diabètics per augmentar de pes. D'altra banda, quan es van plantejar dubtes sobre la seguretat de la rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline) el maig de 2007, molts pacients i els metges van prendre la decisió de discontinuar l'ús de les drogues de tipus TZD. Interrupció rosiglitazona deixat a molts pacients diabètics sense un bon control de la seva resistència a la insulina. Per aquestes raons, pensem que els inhibidors de l'enzim del nostre estudi pot reclamar una posició diferent, fins i tot en el mercat medicament per a la diabetis ple de gent.

La tendència en el desenvolupament de fàrmacs suggereix que es pot vendre alguna cosa que no és una cura per una malaltia si un té un argument suficient que pot prevenir una malaltia. Per exemple, el colesterol alt no és una malaltia, sinó sis mil milions de dòlars es gasten cada any en medicaments reductors del colesterol. L'obesitat en l'obesitat general i abdominal, en particular, és un factor de risc per a moltes malalties com la diabetis tipus 2, càncer i malaltia d'Alzheimer. La nostra esperança és que puguem ser capaços d'expandir les nostres proves a una àmplia població obesa, que inclou pre-diabètics, basant-se en les dades d'eficàcia i toxicitat en els diabètics tipus II amb sobrepès. Amb una població cada vegada més obesos, una droga de l'obesitat podria tenir èxit de vendes enormes.

Amb aquests objectius en ment, es dediquen actualment a IND orientades als assaigs preclínics dels estudis, primer en humans. També estem tractant models animals per a la distròfia muscular de Duchenne, que és una malaltia òrfena, i estan planejant els assajos preclínics en diverses malalties relacionades amb l'edat.

Comparteix aquesta pàgina