גילוי מטרות תרופה פוטנציאליות

גילוי מטרות תרופה פוטנציאליות

זהו עיתון סטודנטים מ2,009 פרויקטי גמר בקרן NIH לחינוך מתקדם בTECH 'המדעים 366 - ניהול ביוטכנולוגיה. התלמידים התבקשו לספר סיפור המבוסס על הרצאות הקורס, ולהרחיב בשיעורים כלליים בניהול חברת הביוטכנולוגיה.

גילוי מטרות תרופה פוטנציאליות

מיונג קים ק

ב- NIH, אני מתמקד בגילוי מטרות אפשריות לתרופה במחלות הקשורות להשמנה והזדקנות, ופיתוח תרופות זמינות דרך הפה, קטנות מולקולה נגד מטרות אלה עם הפוטנציאל לטיפול בהפרעות מטבוליות כמו השמנה, סוכרת סוג II והזדקנות הקשורות שונות הפרעות. כמובן טק 366 עוזר לזהות בעיות עסקיות / מדע לפיתוח העתידי של התרכובות של המחקר שלנו.

השמנת יתר היא גורם סיכון עיקרי לפיתוח סוכרת מסוג 2, מחלות לב, שבץ, סוגים מסוימים של סרטן ותנאי ניווניות כגון מחלת אלצהיימר. ה- FDA מזהה כעת השמנה כמחלה. אמנם יש מחלות הקשורות להזדקנות רבות, הזדקנות כשלעצמו אינו נחשב למחלה ואף אחד לא יכול לקבל את אישור ה- FDA ואימות לטיפול במחלה שאינה.

פעילות גופנית והגבלת קלוריות (CR) לייצר יתרונות בריאותיים רבים לטיפול והמניעה של מחלות מזדקנות והקשורות בהשמנה, אבל רוב האנשים לא התעמלו על בסיס קבוע ולצרוך עודף קלוריות. מועמדי הסמים שלנו חשבו לחקות השפעות בריאותיות מועילות מסוימות של פעילות גופנית וCR בריכוז נמוך, ללא צורך בשינוי בהרגלי פעילות גופני או אכילה, על ידי הפעלה של קינאז שאנו מאמינים שעשויים לשלוט בצעדי שער הגבלה במסלולים המרכזיים של תהליכים הקשורים בהזדקנות והשמנת יתר.

צריכת קלוריות מוגברת ואורח חיים בלתי פעיל שמונעות את מגיפת ההשמנה במדינות מפותחות. מאז 1980, מספר המבוגרים סובלים מהשמנת יתר הכפיל, ומספר הילדים השמנים שולש בארצות הברית. כ 65% מהאמריקאים סובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר החברה. אחד מכל שלושה ילדים שנולדו בשינה 2000 יפתח סוכרת כתוצאה מהשמנת היתר. גורם נוסף שמשפיע על השמנת יתר הוא גיל; 1 £ רווחים האמריקאים ממוצע לשנה החל מהעשור השני של חיים ואת מספר אנשי בני 65 ומעלה במהירות עולה בכל מדינות מפותחות. המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (CDC) מעריך כי בשינה 2030, יהיו 70 מיליון אמריקאים קשישים, יותר מפי שתיים מהמספר הנוכחי. בנוסף, האו"ם העריך לאחרונה כי אוכלוסיית העולם מעל גיל 65 תגיע לשני מליארד בטווח של 50 שנים. ההזדקנות וההשמנה באמריקה ושאר העולם אומר גידול בביקוש לתרכובות טובות יותר כדי להילחם באלה מחלות וסימנים ספציפיות לקשישים או מהשמנת יתר.

אחת הסיבות לחוסר פעילות גופנית באנשים המבוגרים ושמנים הוא שהיכולת למימוש פוחתת עם גיל ועלייה בהשמנה. אובדן הזדקנות סיבות של המיטוכונדריה בשרירי שלד באנשים רזים ובריאים, אברון ששורף שומן ומייצר אנרגיה, ואובדן של עליות מיטוכונדריה הצטברות שומן בבטן ומקטין את כושר העמידה פיזית. כשריר שלד מאבד תפקוד המיטוכונדריה, היכולת לחמצן שומן וליצור אנרגיה במהלך פעילות גופנית יורדת, וכתוצאה מכך ההצטברות של שומן, במיוחד שומן בטן. לכן, רוב האנשים במדינות מפותחות הוא תפס במעגל קסמים שקשה לשבור; השמנה והזדקנות להוביל לירידה בכושר גופני, מה שמוביל לחוסר פעילות גופנית, מה שמגביר עוד יותר להשמנה. CR (הגבלת קלוריה), לעומת זאת, מגדיל biogenesis המיטוכונדריה והופך מזדקנים רבות וירידות הקשורים להשמנה.

אחד מסימני ההיכר של הזדקנות מוגברת נזק חמצוני, לרבות הפסקות-גדילים כפולות של הדנ"א הגרעיני. מצאנו כי הירידה במיטוכונדריה היא מונעת, בין שאר, על ידי אנזים שחש DNA הפסקות. המחקר שלנו מציע כי ה- DNA הפסקה זו חישת אנזים אחראית להזדקנות והשמנה ביונקים, וכי כאשר נעשה שימוש בריכוז נמוך, מעכבי האנזים לשכפל רבות השפעות מיטיבות של פעילות גופנית וCR כגון אינדוקציה של biogenesis המיטוכונדריה בשריר ועליית שלד ברגישות לאינסולין בשריר ושומן שלד. מעכבי האנזים גם להוריד את לחץ דם ורמת סוכר בדם, להפחית את האיתות דלקתית, משפרים את הזיכרון ויכולות קוגניטיביות ולהפחית חרדה / דיכאון בעכברים. בסך הכל, מעכבי האנזים הראו ביטול הפסד obesity- וקשורים להזדקנות של קיבולת בעכברים.

בגלל תוכן המיטוכונדריה מוגבר עלול להוביל לנזק חמצוני מוגברים, ייתכן שפעילות גופנית חוזרת ונשנית עלולה לגרום נזק שריר ולהקטין את סיבולת. דאגה פוטנציאל זה לא יכולה להיות בעיה, כי שני העכברים המהונדסים הגנטית לקויים באנזים זה ה- DNA-הפסקת חישה או עכברים שטופלו במעכבי האנזים הראו רמות נמוכות בסרום חומצת החלב והגדילו את הסיבולת גם לאחר ימים רבים של פעילות גופנית חוזרת ונשנית, מצביעים על כך שהשרירים האלה לא היו מועדים לנזק על ידי פעילות גופנית חוזרת ונשנית. העבודה שלנו מוכיחה כי ויסות אנזים זה בשריר ושומן יכולה לייצג אסטרטגית רומן להגדיל את היכולת הגופנית ולהפחית מחלות הקשורות להזדקנות השמנה.

עם שני שלישים מהאמריקנים אמרו להיות שמן או סובלים מעודף משקל, יש לי תרופה השמנה מוצלחת יכולה מכירות ענק. יש צורך בתרופות טובות יותר, כי קיימים הם הקשו על ידי תופעות לוואי חמורות. תרופות נגד השמנה בשוק פועלות באמצעות אחד או יותר מהמנגנונים הבאים; דיכוי התיאבון, עלייה של חילוף החומרים של הגוף, או הפרעה ליכולתו של הגוף לספוג חומרים מזינים מסוימים במזון. יש תרופות נגד השמנה כמה תופעות לוואי חמורות ומסכנת חיים. תרכובות אלו נושאות סיכון לבעיות חמורות פסיכיאטריות, לחץ דם גבוה, טכיקרדיה, דפיקות לב, גלאוקומה זווית-סגורה, התמכרות לסמים, חוסר מנוחה, עצבנות ונדודי השינה. אחת מטרות התרופה להשמנת יתר הוא סרוטונין קולט משפיע תיאבון. עם זאת, מאז אכילה ורבייה הם סדרי עדיפויות מוחלטות בחיים, שקשה לשנות מסלולים אלו מבלי לגרום לתופעות לוואי חמורות. בגלל חששות הבטיחות, פיתוח תרופה להשמנה מוצלחת נראה משימה בוגדנית. לדוגמא, Sanofi-Aventis, חברת מרק ופייזר את כל העבודה שהופסקה בתרופות ניסיוניות השמנה בשנה שעברה בגלל החששות כי התרופות, שכל עובדות על ידי מנגנונים דומים מתמקדים בסרוטונין קולט, יכולות לתרום לדיכאון ומחשבות אובדניות.

מעכבי האנזים בעבודת המחקר שלנו על ידי מנגנון שונה כדי לגרום לירידה במשקל ולהפחית חרדה / דיכאון בעכברים מראים שום סימן של תופעות לוואי פסיכיאטריים. כמו כן, לא היה שום סימן שהלב נזקי סמים שסתומי בעכברים. עכברים שטופלו במתחם אכלו יותר מקבוצת הביקורת מצביעה על כך שהמתחם לא לגרום בחילה פשוטה שמובילה לירידה במשקל.

המטרה הראשונית שלנו היא לקבל את אישור ה- FDA של מעכבי האנזים לטיפול בסימפטומי חילוף חומרים והשמנה בטנית בסוג השני סובל מעודף משקל חולי סוכרת. אם תיקח את זה לאוכלוסייה סובלת מהשמנת יתר או עודף משקל הרחב הכוללת גם טרום סוכרת וסוכרת כתרופה נגד השמנה, בטיחות יכולה להיות בעיה ברגע שייקח מיליון תרופה זו. אנחנו חושבים שזה יהיה טוב יותר להתחיל טיפול בהשמנה (בטן) וסוכרת בחולי סוכרת סובל מעודף משקל בתחילה, שרק על כל הסוג השני הוא חולי סוכרת, למקד קטע צר של האוכלוסייה. זה מבוסס על נתונים שלנו, כי מעכבי האנזים של המחקר שלנו השתפרו בכל הפרמטרים מטבוליים בעכברים 1) על ידי גרימת ירידה במשקל; ו -2) ישירות על ידי הגדלת איתות אינסולין בשריר ושומן שלד.

למרות שיש תרופות סוכרת רבות בשוק, אין תרופה שיכולה למקד את שניהם השמנת יתר וסוכרת ביעילות. ירידה במשקל היא חיונית לטיפול בסוכרת סוג II. בהתחשב בכך, מעכבי האנזים של מחקר זה שיכול למקד את שניהם התנגדות ההשמנה ואינסולין יכולים לספק אפשרות טיפול אטרקטיבית. כל תרופות הסוכרת פועלות על פי אחד משלושת המנגנונים הבאים: גירוי הפרשת אינסולין מהתאים בטא בלבלב, הפחתת ייצור הגלוקוז בכבד, או הפחתת תנגודת לאינסולין ברקמות רגישה לאינסולין (כלומר, שרירי שלד, שומן, כבד). בין אלה, תרופות מסוג TZD (rosiglitazone, פיוגליטזון), הרגישות לאינסולין, ידועות לגרום לעלייה במשקל משמעותי, משום שתרופות אלו להפעיל גורם שעתוק נקרא PPARg שמקדם היווצרות תאי שומן. זה מסוכן לחולי סוכרת לעלייה במשקל. יתר על כן, כאשר חששות הועלו לגבי הבטיחות של rosiglitazone (Avandia, GlaxoSmithKline) בחודש מאי 2007, חולים ורופאים רבים קבלו את ההחלטה להפסיק את השימוש בתרופות מסוג TZD. הפסקת rosiglitazone עזבה רבים לחולי סכרת ללא שליטה טובה לעמידות לאינסולין שלהם. מסיבות אלה, אנו סבורים כי מעכבי האנזים של המחקר שלנו יכולים לטעון עמדה ברורה אפילו בשוק התרופה לסוכרת הצפוף.

המגמה בפיתוח תרופות עולה כי אחד יכול למכור משהו שאינו לרפא מחלה אם יש מספיק טיעון טוב, כי זה יכול למנוע מחלה. לדוגמא, רמות כולסטרול גבוהות היא לא מחלה, אבל שישה מליארד דולרים בכל שנה הוא בילו בתרופות להורדת כולסטרול. השמנת יתר בהשמנה כללית, בטן, בפרט, מהווה גורם סיכון עיקרי למחלות רבות כגון סוכרת מסוג 2, סרטן ומחלת אלצהיימר. התקווה שלנו היא שאנו עשויים להיות מסוגלים להרחיב את הניסויים שלנו לאוכלוסייה סובלת מהשמנת יתר רחבה הכוללת מראש חולי סוכרת, המבוסס על נתוני יעילות ורעיל בסוג השני סובל מעודף משקל חולי סוכרת. עם אוכלוסייה סובלת מהשמנת יתר הולכת וגוברת, יש תרופה להשמנה מוצלחת יכולה מכירות ענק.

עם מטרות אלה בחשבון, אנחנו עוסקים כיום בניסויים פרה-קליניים האוריינטציה IND ללימודים הראשון ב- אדם. אנחנו גם טיפול במודלים של בעלי חיים בניוון שרירים דושן, אשר הוא מחלה יתומה, ומתכננים ניסויים פרה-קליניים במחלות הקשורות לגיל שונים.

אין תגובה

השאירו תגובה