Discovering potential drug targets

이것의 학생 신문 2009 최종 프로젝트 생명 공학 관리 - 과학 '테크 366에서 고급 교육을위한 NIH 재단 인치 학생들은 수업 강의를 기반으로 이야기하고, 생명 공학 회사 경영에 대한 일반적인 수업으로 확대하도록 요청했다.

잠재적인 약물 표적 발견

명 K. 김

NIH에 나는 비만과 노화와 관련된 질병에서 잠재적인 약물 표적을 발견에 초점을, 그리고 같은 비만, 2 형 당뇨병 및 다양한 노화 관련 등의 대사 장애 증상을 치료하기 위해 가능성이있는 이러한 목표에 대한 구두 가능한 작은 분자 약물을 개발하고 장애. 테크 366 과정은 우리의 연구의 화합물의 미래 발전을위한 사업 / 과학 문제를 파악하는 데 도움이됩니다.

비만은 2 형 당뇨병, 심장 질환, 암 뇌졸중, 특정 유형과 같은 알츠하이머와 같은 neurodegenerative 조건을 개발하기위한 주요 위험 요인입니다. FDA는 지금 질병으로 비만을 인식합니다. 이 있지만 글 노화 많은 노화 - 관련 질환은 질병으로 간주되지 않고 하나가 아닌 질병의 치료에 FDA의 승인 및 검증을받을 수 없습니다.

운동과 칼로리 제한 (CR)은 노화와 비만 관련 질병의 치료 및 예방을 위해 많은 의료 혜택을 생산하지만, 대부분의 사람들은 정기적으로 운동과 칼로리의 초과를 소비하지 않습니다. 우리의 약물 후보는 우리의 주요 경로의 속도 - 제한 단계를 조절할 수있다 판단되는 키나제의 활성으로, 운동이나 식생활의 변화를 요구하지 않고, 낮은 농도에서 운동과 CR의 특정 유익한 건강 효과를 흉내내는 것으로 생각되고 있습니다 프로세스는 노화와 비만과 관련된.

증가 칼로리 섭취량과 정주의 라이프 스타일은 선진국에서 비만 유행병를 자극했습니다. 1980 년부터, 비만 성인의 수가 두 배가되었고, 비만 아동의 숫자는 미국에서 세 배가되었습니다. 미국인의 약 65 % 지금은 과체중이나 비만이 있습니다. 2000 년에 태어난 세 아이 중 한명이 비만의 결과로 당뇨병을 개발합니다. 비만에 영향을 미치는 또 다른 요인은 연령이다; 삶과 사람 65 세 이상의 개수의 두 번째 10 년부터 매년 평균적으로 미국의 이익 1파운드는 빠른 속도로 선진국에 걸쳐 상승합니다. 질병 통제 예방 센터 (CDC) 올해 2030 년까지, 70000000 고령 미국인 두배 이상 현행 수가있을 것이라고 예상하고있다. 또한 유엔은 최근 65 세 이상 세계 인구가 50 년 이내에 이십억에 도달할 것이라고 추정했다. 노화와 비만 미국과 세계의 나머지 부분은 노인이나 비만 사람들에게 특정 이러한 질병 및 징후에 대처하는 가장 좋은 화합물을위한 증가 수요를 의미.

노인과 비만 사람 운동 부족의 이유 중 하나는 운동 능력이 연령과 비만 증가로 감소한다는 것입니다. 나이가 야위고 건강한 개인의 골격 근육에 mitochondria 손실의 원인, 지방이 타들어과 에너지, 그리고 mitochondria 증가 복부 지방 축적의 손실을 생산하고 물리적인 체력을 감소하는 organelle. 골격근은 mitochondrial 기능, 지방 산화 및 지방의 축적, 특히 복부 지방의 결과로, 신체 활동 감소하는 동안 에너지를 생성하는 능력을 잃고 있습니다. 따라서 선진국 사람들의 대다수가 침입하기 어려운 악순환의 고리에서 잡은되며 더 이상 비만을 증가 신체 활동이 없으면,에 이르게 몸상태를에서 감소로 비만과 노화를 리드합니다. CR (칼로리 제한), 반면에, mitochondrial biogenesis을 증가 많은 노령화와 비만 - 관련 감소 반대.

노화의 특징 중 하나는 핵 DNA의 이중 좌초된 휴식을 포함하여 산화 손상을 증가하고 있습니다. 우리는 mitochondrial 하락이 효소 그 감각의 DNA - 휴식에 의해 부분에서 구동되고있는 것으로 나타났습니다. 우리의 연구는 낮은 농도에서 사용할 때이 DNA-브레이크 감지 효소가 포유 동물의 노화와 비만에 대한 책임이고, 그 것을 제안, 효소 억제제는 골격근과 증가 등 mitochondrial biogenesis의 유도 등 운동과 CR의 많은 유익한 효과를 재현 골격근과 지방의 인슐린 감도 인치 효소 억제제는 또한 낮은 혈압 및 혈당 수준은 염증 신호를 줄이고 메모리와인지 능력을 향상시키고 생쥐의 불안 / 우울증 감소. 전체적으로 효소 저해제는 마우스의 용량 비만과 노화 - 관련 손실의 반전을 보여주었다.

증가 mitochondrial 콘텐츠가 증가 산화 손상으로 이어질 수 있기 때문에 반복 운동은 근육과 감소의 내구를 손상시킬 수도 있습니다. 이 DNA-브레이크 감지 효소 또는 생쥐의 부족한 유전자 변형 생쥐가 모두를 취급하기 때문에 잠재적인 우려는 큰 문제가되지 않을 수 있습니다 효소 억제제는 감소 혈청 락테이트 수준을 보여주와 의미도 반복 운동 며칠 후에 지구력 증가 그것이 근육 반복 운동에 의한 손상하는 경향이 아니었다. 우리의 일은 그 modulating 근육과 지방이 효소는 운동 능력을 증가하고 비만 - 노화 관련 질환을 줄이기 위해 새로운 전략을 대표하는 수도 보여줍니다.

미국인의 3 분의 2가 비만이나 과체중이라고 통해 성공적인 비만 약물은 엄청난 매출을 가지고 수 있습니다. 기존가 심각한 부작용으로 방해하기 때문에 좋은 의약품에 대한 필요가있다. 시장에서 안티 - 비만 약물은 다음 메커니즘 중 하나 이상을 통해 작동, 식욕 억제는 음식에서 특정 영양소를 흡수하는 신체의 능력을 가진 신체의 신진 대사, 또는 간섭 향상시킬 수 있습니다. 일부 안티 - 비만 약물은 심각한 종종 생명을 위협하는 부작용이 있습니다. 이 화합물은 심각한 정신 문제의 위험, 고혈압, 이라는데요, 심장 palpitations, 폐쇄 각도 녹내장, 마약 중독, 차분하지 못함, 교반 및 불면증을 가지고 다니십시오. 비만에 대한 약물 표적 중 하나는 식욕에 영향을 미치는 세로토닌 수용체이다. 그러나, 먹고 삶에서 절대적인 우선 순위가 재현 때문에 그것은 심각한 부작용을 유발하지 않고도 이러한 경로를 변경하기가 어렵습니다. 때문에 안전 우려 때문에, 성공적인 비만 약물을 개발하는 것은 위험한 작업이 될 것 같습니다. 예를 들어, Sanofi-Aventis, 머크와 화이자 때문에 모든 세로토닌 수용체에 초점 유사한 메커니즘에 의해 작동 마약, 우울증 및 자살 사고에 기여할 수있다는 우려의 실험적인 비만 약물에 대한 모든 단종 작업 작년.

다른 메커니즘에 의해 우리의 연구 작업에서 효소 저해제가 체중 감소를 유발하고 정신 부작용의 흔적을 보여주는없는 생쥐의 불안 / 우울증을 줄일 수 있습니다. 또한 흔적이 없었 생쥐에서 약물 피해의 심장 판막니다. 화합물로 치료 생쥐는 화합물 체중 감소로 연결 간단한 구토를 유도하지 않겠다는 의미 통제 그룹보다 더 많이 먹었어요.

우리의 초기 목표는 신진 대사 증상과 비만 유형 II의 당뇨병 환자에서 복부 비만 치료를위한 효소 억제제의 FDA의 승인을 얻을 것입니다. 우리가 같은 사전 당뇨병 환자와 당뇨병 환자 모두 포함 광범위한 비만이나 과체중 인구로이 문제를 타시면 수백만이 마약을 한 번 안티 비만 약물은 안전성 문제가 될 수 있습니다. 우리는 인구의 좁은 세그먼트를 타겟으로, 단지 2 형 당뇨병 환자에 대해이 초기 치료 (복부) 비만과 과체중 당뇨병 환자에서 당뇨병을 시작할 더 낫지 않을까 생각합니다. 직접 골격근과 지방에서 신호 인슐린을 늘리면, 2), 이것은 우리가 우리의 연구의 효소 저해제가 체중 감소를 유도하여 생쥐 1)의 모든 신진 대사 매개 변수를 개선하는 데이터에 따라 달라집니다.

시장에 많은 당뇨병 약품가 있지만 효과적으로 비만과 당뇨병을 모두 대상으로 할 수있다는 제약이 없습니다. 체중 감소는 2 형 당뇨병의 치료에 필수적입니다. 비만과 인슐린 저항 모두를 타겟팅할 수 있습니다 본 연구의 효소 억제제가 매력적인 치료 옵션을 제공할 수있을 것을 감안할 때. 모든 당뇨병 약물은 다음 세 가지 메커니즘 중 하나에 따라 운영 : 자극 인슐린 분비를 췌장 베타 세포에서 (즉, 골격근, 지방, 간) 간장에서 포도당 생산을 감소하거나 인슐린에 민감한 조직에서 인슐린 저항을 줄임. 이러한 약물은 지방 세포 형성을 촉진 PPARg라는 전사 인자를 활성화하기 때문에 이러한 가운데 TZD 타입 약품 (rosiglitazone, pioglitazone), 인슐린 sensitizers는, 상당한 체중 증가를 유도하는 것으로 알려져 있습니다. 당뇨병 환자가 체중을 습득하는 것은 위험합니다. 또한, 문제는 2007 년 5 월 rosiglitazone의 안전 (Avandia, GlaxoSmithKline)에 대해 제기했을 때, 많은 환자와 의사 TZD 형식 약물의 사용을 중단하기로 결정하였습니다. Rosiglitazone의 중지는 인슐린 내성에 좋은 통제없이 많은 당뇨병 환자 떠났어. 이러한 이유로, 우리는 연구의 효소 억제제도 붐비는 당뇨병 약물 시장에서 독특한 지위를 주장할 수 있다고 생각합니다.

약물 개발의 경향은 하나 하나 그것이 질병을 예방할 수있는 충분한 인자를 가지고있다면 질병을 치료하지 않는 무언가를 판매할 수 있다고 제안합니다. 예를 들어, 높은 콜레스테롤은 질병은 아니지만 육십억 달러는 콜레스테롤 저하 약물에 매년 지출하고 있습니다. 일반적으로 복부 비만에서 비만은 특히, 이러한 제 2 형 당뇨병, 암, 알츠하이머 질환 등 많은 질병의 주요 위험 요인입니다. 우리의 희망 우리가 비만 유형 II의 당뇨병 환자의 효능과 독성 데이터를 바탕으로 사전 당뇨병을 포함하는 광범위한 비만 인구가 우리의 시련을 확장할 수있을 것입니다. 계속 늘어나는 비만 인구 성공적인 비만 약물은 엄청난 매출을 가지고 수 있습니다.

염두에두고 이러한 목표를 통해, 우리는 현재 최초의 인간 연구에 대한 산업 중심의 잠복기 시련에 종사하고 있습니다. 우리는 또한 고아 질병 Duchenne 근육 퇴행 위축, 위해 동물 모델을 치료하고 있으며, 다양한 연령과 관련된 질병의 잠복기 실험을 계획하고 있습니다.

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