Выявление потенциальных лекарственных препаратов

Это студент бумаги из 2009 окончательных проектов в NIH фонда Advanced образования наук TECH 366 - Биотехнология управления. Студентам было предложено рассказать историю на основе курса лекций, а также расширить общие занятия по биотехнологиям управляющей компании.

Выявление потенциальных лекарственных препаратов

К. Ким Мен

В NIH, я займусь по выявлению потенциальных лекарственных препаратов при заболеваниях, связанных с ожирением и старения и развития устной доступны, небольшие молекулы препаратов против этих целей с потенциалом для лечения нарушений обмена веществ, таких как ожирение, сахарный диабет II типа и различные связанные со старением расстройства. Технология 366 конечно помогает определить бизнес / наука вопросов для будущего развития соединения нашего исследования.

Ожирение является одним из основных факторов риска развития сахарного диабета 2 типа, болезни сердца, инсульта, некоторых видов рака и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. FDA в настоящее время признается, ожирение как болезнь. Хотя существует множество старение-ассоциированных заболеваний, старение само по себе не считается болезнью, и никто не может получить одобрение FDA и проверки для лечения не-болезни.

Физические упражнения и ограничение калорийности (CR) вызывают много пользы для здоровья для лечения и профилактики старения и связанных с ожирением заболеваний, но большинство людей не регулярно заниматься спортом и потребляют избыток калорий. Наши кандидаты наркотиков, как полагают, чтобы имитировать определенные полезные для здоровья упражнения и CR при низкой концентрации, не требуя изменений в физических упражнений или в еде, путем активации киназы, что мы считаем, могут контролировать ограничение скорости шага в ключевых путей процессов, связанных со старением и ожирением.

Повышенное потребление калорий и сидячий образ жизни вызвали эпидемию ожирения в развитых странах. С 1980 года число страдающих ожирением взрослых удвоилось, а число детей с ожирением увеличилось в три раза в Соединенных Штатах. Около 65% американцев в настоящее время избыточный вес или ожирение. Один из трех детей, родившихся в 2000 году будет развиваться сахарный диабет в результате ожирения. Другим фактором, который влияет на ожирение возраста, средний американец получает 1 фунт в год, начиная со второго десятилетия жизни, а число людей старше 65 лет быстро растет по всему развитых стран. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) считают, что к 2030 году, будет составлять 70 миллионов пожилых американцев, в два раза больше текущего номера. Кроме того, Организация Объединенных Наций недавно подсчитала, что население в мире в возрасте старше 65 лет достигнет двух млрд. за 50 лет. Старение и ожирение в Америке и остальном мире означает увеличение спроса на лучшую соединения для борьбы с этими заболеваниями и конкретных указаний для пожилых людей или людей, страдающих ожирением.

Одной из причин отсутствия физических упражнений у пожилых и тучных людей в том, что потенциал для осуществления уменьшается по мере старения и ожирения увеличивается. Старение приводит к потере митохондрий скелетных мышц у худых и здоровых людей, органеллы, что сжигает жир и производит энергию, и потеря митохондрий увеличивается накопление жира в брюшной полости и снижает физическую выносливость. В скелетных мышцах теряет функции митохондрий, способность окислять жир и получения энергии во время физической активности уменьшается, что приводит к накоплению жира, особенно брюшного жира. Таким образом, большинство людей в развитых странах, попадает в порочный круг, который трудно разорвать, ожирения и старения приводит к снижению физической формы, что приводит к физической активности, что еще больше повышает ожирение. CR (калорий), с другой стороны, увеличивает митохондриального биогенеза и меняет многие старение и ожирение связанных снижается.

Одним из признаков старения увеличивается окислительного повреждения, в том числе двунитевых разрывов ядерной ДНК. Мы обнаружили, что митохондриальный снижение приводится, в частности, фермент, который чувствует ДНК-брейки. Наше исследование предполагает, что это ДНК-брейк чувствительный фермент отвечает за старение и ожирение у млекопитающих, и что когда он используется в низких концентрациях, ингибиторы ферментов воспроизводить многие положительные эффекты физических упражнений и CR, такие как индукция митохондриального биогенеза в скелетных мышцах и повышение чувствительности к инсулину в скелетных мышцах и жировой ткани. Ингибиторы ферментов и низкое кровяное давление и уровень глюкозы в крови, уменьшить воспалительные сигнализации, улучшить память и познавательные способности и уменьшить тревогу / депрессию у мышей. В целом, ингибиторы ферментов показал разворот от ожирения и старения, связанная с ним потеря мощности у мышей.

Из-за повышенного содержания митохондриального может привести к усилению окислительных повреждений, не исключено, что повторять упражнение может привести к повреждению мышц и снижение выносливости. Это потенциальная проблема не может быть проблемой, потому как генетически модифицированные мыши, дефицитные в этой ДНК-брейк зондирования фермента или мышей, получавших ингибиторы фермента показали снижение сывороточного уровня лактата и увеличить выносливость, даже после многих дней повторяют упражнение, о том, что эти мышцы не были склонны к повреждения повторяются упражнения. Наша работа показывает, что модулирующий этого фермента в мышечной и жировой ткани может представлять новую стратегию по увеличению физической нагрузки и уменьшения ожирения, связанных со старением заболеваний.

С двух третей американцев говорят, что ожирение или избыточный вес, ожирение успешный препарат может иметь огромные продажи. Существует потребность в более эффективных лекарственных средств, так как существующие мешают серьезные побочные эффекты. Борьбе с ожирением препаратов на рынке работают через один или несколько из следующих механизмов; подавление аппетита, повышение обмена веществ в организме, или вмешательства в способность организма усваивать определенные питательные вещества в пище. Некоторые борьбе с ожирением лекарства имеют тяжелые и часто опасные для жизни побочные эффекты. Эти соединения несут риск тяжелых психических заболеваний, высокого кровяного давления, тахикардия, учащенное сердцебиение, закрытоугольной глаукомы, наркомания, беспокойство, возбуждение и бессонницу. Одним из лекарственных мишеней для лечения ожирения является серотонин-рецепторов, влияющих аппетит. Однако, поскольку есть и воспроизведения являются абсолютными приоритетами в жизни, трудно изменить эти пути, не вызывая серьезных побочных эффектов. Из-за соображений безопасности, разработки успешных наркотиков ожирения оказывается коварный задачи. Например, Sanofi-Aventis, Merck и Pfizer все прекратила работу на экспериментальных препаратов ожирения в прошлом году из-за опасений, что препараты, которые работали на аналогичные механизмы фокусировки на серотонин-рецепторов, может способствовать депрессии и суицидальных мыслей.

Фермента в нашем исследовании работы различных механизмов, чтобы вызвать потерю веса и уменьшить тревогу / депрессию у мышей показывает никаких признаков психиатрических побочных эффектов. Кроме того, не было никаких признаков, что препарат повреждений клапанов сердца у мышей. Мышей, получавших соединение съел больше, чем в контрольной группе о том, что соединение не вызывает просто тошноту, что приводит к потере веса.

Наша первоначальная цель получить одобрение FDA на ингибиторы ферментов для лечения метаболических симптомов и абдоминальное ожирение с избыточным весом тип диабета II. Если мы возьмем на это в широком ожирением или избыточным весом населения, которое включает в себя как пред-диабетиков и больных сахарным диабетом, как по борьбе с ожирением препарат, безопасность может стать проблемой миллионы раз принимать этот препарат. Мы считаем, что было бы лучше начать лечение (брюшной) ожирения и сахарного диабета у полных диабетиков первоначально, что почти все тип II диабетиков, предназначаться для узкого сегмента населения. Это основано на наших данных, что ингибиторы фермента нашего исследования улучшили все метаболические параметры у мышей 1), вызывая потерю веса, и 2) на прямое увеличение инсулина сигнализации в скелетных мышцах и жировой ткани.

Хотя существует множество препаратов диабета на рынке, нет лекарств, которые могут предназначаться как ожирение и диабет эффективно. Потеря веса имеет важное значение для лечения сахарного диабета II типа. Учитывая, что ингибиторы фермента этого исследования, которые могут предназначаться как ожирение и резистентность к инсулину может стать привлекательным вариантом лечения. Все сахарным диабетом препаратами действовать в соответствии с одним из следующих трех механизмов: стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, снижение продукции глюкозы в печени, или уменьшение сопротивления инсулина в инсулин-чувствительных тканей (например, скелетные мышцы, жир, печень). Среди них TZD препаратов типа (розиглитазон, пиоглитазон), инсулин сенсибилизаторов, как известно, вызывают значительное увеличение веса, так как эти препараты активации фактора транскрипции называется PPARg жиров, что способствует формированию клеток. Это опасно для больных сахарным диабетом, чтобы набрать вес. Более того, когда был поднят вопрос о безопасности розиглитазона (Avandia, GlaxoSmithKline) в мае 2007 года, многие пациенты и врачи приняли решение прекратить использование TZD препаратов типа. Росиглитазон прекращения оставил многих больных сахарным диабетом без хорошего контроля за их резистентность к инсулину. По этим причинам мы считаем, что ингибиторы фермента нашего исследования может претендовать на особое положение даже в переполненном рынке наркотиков диабета.

Тенденция в разработке лекарственных средств показывает, что можно продать то, что не вылечить болезнь, если есть достаточно аргументов, что он может предотвратить болезни. Например, высокий уровень холестерина не является болезнью, но шесть миллиардов долларов тратятся каждый год на понижающие холестерин препараты. Ожирение в целом, абдоминальное ожирение, в частности, является основным фактором риска для многих заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, рак и болезнь Альцгеймера. Мы надеемся, что мы сможем расширить наши исследования к широкому ожирением населения, которое включает в себя пред-диабета, основанные на эффективности и токсичности в избыточный вес больных сахарным диабетом типа II. С все возрастающей ожирением населения, успешное лекарство ожирение может иметь огромные продажи.

С учетом этих целей, мы в настоящее время занимаются IND-ориентированных доклинических испытаний первой в исследованиях на человеке. Мы также лечения животных моделей для мышечной дистрофии Дюшенна, которая является сиротой заболевания, и планируем доклинические испытания в различных возрастных заболеваний.

Отправить эту страницу